Resumen : En su apartamento londinense, Roger Radcliff, un músico soltero, compone en el piano a la vez que su dálmata Pongo descansa frente a una ventana. La casa está muy desordenada y, en la ventana, Pongo observa detenidamente a las mujeres que pasan con sus canes, ya que él quiere encontrar dos compañeras, una para su amo y otra para sí mismo. De pronto ve a una dálmata, Perdita, que camina al lado de una chica llamada Anita. En ese momento decide atraer la atención de su amo para que lo saque a pasear, bajo el pretexto de que son ya más de las cinco de la tarde, con el propósito de encontrarlas.

En el parque, Pongo trata de llamar la atención de Roger y de Anita enredando su lazo con el de Perdita, lo que hace que la pareja termine cayéndose a la piscina. Al cabo de un tiempo, Roger y Anita se casan. Pongo y Perdita, la bella dálmata, tienen a su vez una camada de quince cachorros. Uno de ellos parece haber nacido muerto y Roger trata de salvarlo frotándolo con una toalla para hacerlo entrar en calor. El cachorro sobrevive y es llamado Lucky (Afortunado). Esa misma tarde, la pareja recibe la visita de Cruella de Vil, una amiga de escuela de Anita que no vive más que por la ropa de piel. La presencia de los cachorros exacerba la codicia de Cruella, puesto que la última moda es tener un abrigo revestido de la piel de dálmatas cachorros.

Algunas semanas después, Cruella contrata a los hermanos Jasper y Horace Badun para secuestrar a los cachorros. A pesar de sus torpezas, los Badun consiguen robar los quince cachorros de Pongo y Perdita y muchos otros perros. Roger y Anita contactan con Scotland Yard, pero la agencia se demuestra incapaz de encontrar a los ladrones o a los animales. Pongo y Perdita usan entonces el ladrido nocturno, un canal de comunicación canino que permite pedir ayuda y a través del cual confían en poder recuperar a sus hijos.

El mensaje es transmitido de perro a perro hasta llegar a una campiña inglesa donde Coronel, un bobtail y sus amigos el caballo gris Capitán y el gato Sargento Tibbs encuentran a los cachorros en el Castillo de Vil, la residencia familiar de Cruella de Vil, en donde se encontraban muchos otros canes comprados o robados. Tibbs descubre que los cachoros van a ser transformados en pieles y pide al Coronel de informar rápidamente a Londres. Pongo y Perdita reciben el mensaje y abandonan Londres inmediatamente.

Mientras tanto, Cruella ordena a Badun que mate a los cachorros durante la noche antes de que la policía los descubra. Tibbs decide entonces salvar a los cachorros aprovechando que Jasper y Horace miran la televisión. Pero el programa que emitían se termina antes de que Tibbs haya conseguido salvar a todos los perros. Por suerte, en ese preciso momento Pongo y Perdita irrumpen en el Castillo de Vil, rompiendo una ventana y atacando a los Badun a la vez que el Coronel y Tibbs guían a los cachorros lejos de la casa.

Orgullosos de haber encontrado a sus cachorros, Pongo y Perdita se dan también cuenta de que en la casa hay docenas de perros que no son los suyos, pero horrorizados por las intenciones de Cruella, deciden acoger también al resto de cachorros, seguros de que Roger y Anita los aceptarán. La tropa emprende entonces conjuntamente el camino hacia Londres, pero no puede impedir que Cruella y los Badun los persigan. Aprovechando una parada en un pueblo, los canes se cubren de hollín para disimular sus manchas y parecer de este modo simples labradores. Después, suben en una camioneta que se dirige a Londres. Sin embargo, en el preciso momento en el que Cruella llega hasta el lugar, el vehículo passa por un charco de nieve fundida y limpia a los cachorros, que pierden su capa de hollín. Cruella los ve y, enfurismada, avanza hacia la camioneta con gran rapidez dentro de su vehículo deportivo. Por su parte, los Badun intentan detener a los cachorros desde su propia camioneta, pero terminan chocando con Cruella, la cual termina golpeándose con un árbol y cayéndose por un barranco junto a la camioneta de los Badun.

Mientras, en Londres, Roger y Anita celebran la Navidad, satisfechos porque la canción sobre Cruella que ha hecho Roger ha tenido éxito pero a la vez tristes por la ausencia de los cachorros. Sin embargo, de pronto comienzan a escuchar ladridos al exterior y, al abrir la puerta, una gran cantidad de dálmatas invaden la casa. La pareja se alegra mucho a pesar de la aparición de ochenta y cuatro cachorros más, y deciden finalmente utilizar el dinero ganado en los derechos de la canción para comprar una casa mayor donde quepan los 101 dálmatas.